Während die Vereinigten Staaten zu einer Weltmacht aufsteigen, wird die schwebende Stadt Columbia als mächtiges Symbol für die amerikanischen Ideale von der Öffentlichkeit mit großem Jubel bedacht. Doch was ursprünglich als ein Zeichen der Hoffnung begann, wird mit einem Mal zu einer gewaltigen Katastrophe, als die Stadt plötzlich spurlos in den Wolken verschwindet. Die größte Errungenschaft der amerikanischen Geschichte mit einem Schlag fort.
Der Spieler schlüpft in die Rolle des ehemaligen Pinkerton-Agenten Booker DeWitt, der nach Columbia gesandt wird, um die junge Elizabeth zu retten, die dort seit ihrer Kindheit gefangen gehalten wird. DeWitt entwickelt eine Beziehung zu Elizabeth und kann seine Fähigkeiten mit ihren kombinieren, um aus Columbia zu entkommen, das im wahrsten Sinne des Wortes vom Himmel fällt. DeWitt kämpft in luftigen Höhen sowohl drinnen als auch im Freien gegen tödliche Gegner und setzt dabei Dutzende neuer Waffen und Fähigkeiten ein.
