Desperados III ist ein modernes Echtzeit-Taktikspiel, das im unbarmherzigen Wilden Westen spielt.
Der Spieler übernimmt die Kontrolle über eine zusammengewürfelte Gruppe, die schrittweise zu einer eingespielten Heldentruppe wird. Die sehr unterschiedlichen Persönlichkeiten tun sich zunächst schwer zusammenzuarbeiten - aber schon bald raufen sich die Protagonisten zusammen, um es mit ihren einzigartigen Fähigkeiten mit einem scheinbar überlegenen Gegner aufzunehmen. Gejagt von gnadenlosen Banditen und korrupten Gesetzeshütern müssen die Desperados in jeder Mission das Blatt wenden.
Auf ihrer epischen Reise durch die USA und Mexiko in den 1870er Jahren stellt sich das Team widrigsten Bedingungen und muss zahlenmäßig weit überlegene Gangs überlisten. Die fünf grundverschiedenen Charaktere nutzen auf ihrer Mission, ihren Nemesis aufzuspüren und einen gnadenlosen Geschäftsmann auszubooten, eine breite Auswahl von Fähigkeiten und infiltrieren, spionieren, sabotieren, entführen, täuschen, meucheln, sprengen ... und schießen als letzten Ausweg einfach jeden Gegner über den Haufen.
